Pliega proteínas como si fueras Marie Kondo (Parte I)

Están por todas partes. No puedes evitarlas. Desde el colágeno, la proteína más abundante de tu cuerpo, hasta en el recubrimiento de los virus. Tienen funciones, forman parte de la estructura de todo lo vivamente estructurable, y sostienen LA VIDA. Hablamos de proteínas. Y sí, nos estamos dejando llevar por una épica inusitada en el asunto.

Pero, ¿qué es una proteína? Sabemos que hay que comerlas, pero ¿por qué? Y sobretodo, ¿qué infiernos pinta Marie Kondo en el título? ¿Estamos intentado atraer a las masas de obsesos del orden a este blog? ¿Podrás al final de esta lectura plegar proteínas como Marie pliega las camisas?

La base. La fundación. Il design naturale

Situémonos. Siglo XIX. 1837. El señor Gerardus Johannes Mulder, holandés, se dedica a coger lo que, suponemos, tenía a mano haciendo un bizcocho (caseína de la leche, albúmina de los huevos) y descubre que todas estas sustancias tienen carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno en los mismos porcentajes. G. J. Mulder piensa “A ver si van a ser el mismo tipo de molécula”. Y, en efecto, lo eran. Poco después, un 10 de julio de 1838 -exactamente 181 años antes de que Volkswagen fabricase el último Escarabajo-, don Jöns Jacob Berzelius, sueco, le manda una carta y le sugiere que llame a esa macromolécula proteína, del griego prōteîos: primigenio, fundamental. Qué bonito, sin comerlo ni beberlo, acabamos de asistir al nacimiento de la proteína (como palabra, claro).

Para completar la belleza del momento, resulta que esta palabra alude directamente al dios Proteo, que a parte de ser un dios griego, primigenio y fundamental, podía predecir el futuro. Y, cuando no le apetecía que le diesen palique, cambiaba de forma para que no le reconociesen y escaquearse. No era tonto, Proteo. Con el tiempo y el descubrimiento de más y más proteínas, lo de Proteo y “proteína” ha cobrado un mayor sentido: una misma palabra para designar múltiples formas con los mismos componentes. Carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. Bueno, y azufre. Y bueno, simplificando un poco. Un poco mucho.

La piedra angular de las proteínas

Que Mulder (que no Scully, jejeje) descubriese que estos átomos se repiten en porcentajes similares tiene un sentido fundamental: forman parte de la espina dorsal de las proteínas, de la composición de los aminoácidos. Los aminoácidos son unas moléculas orgánicas que tienen en un extremo un grupo amino (-NH2) y en el otro un grupo carboxilo (-COOH). Los ácidos orgánicos se caracterizan por tener un grupo carboxilo (-COOH). Por ende, la palabra aminoácido hace referencia a los dos extremos de la molécula: el amino y el ácido. Aquí, ni qué dioses griegos ni qué niño muerto. Amino. Ácido. Aminoácido. Descriptivo. Eficiente. Prusiano. Un nombre funcional para una molécula funcional. ¿Qué clase de persona les pudo poner un nombre tan eficiente y funcional? Se rumorea que la palabra aminoácido se atisbó por primera vez en una publicación alemana de 1894. No haremos más declaraciones.

¿Quiere esto decir que todos los aminoácidos sean iguales? Nanay de la China. Se diferencian en una cadena lateral que se encuentra entre el grupo amino y el grupo ácido, y hace que cada cada uno tenga su intríngulis, con sus diferentes propiedades. Esto resulta en un total de 20 aminoácidos distintos que se corresponden con 20 cadenas laterales diferentes. Es en esta cadena lateral donde en algunos casos se puede encontrar azufre, además de carbonos, hidrógenos, nitrógenos y oxígenos corrientes y molientes. Además, algunas cadenas laterales pueden incluso tener sus propias modificaciones tales como glicosilaciones, fosforilaciones, etc.

Como dijo un gran sabio,It’s very difficult todo esto. Lo que sí está claro es que cuando comemos proteínas, las descomponemos para formar nuevas proteínas útiles en nuestro cuerpo. Ya te lo ha dicho tu madre, hay que comer de todo: necesitamos esas piezas llamadas aminoácidos.

Los aminoácidos son capaces de reaccionar entre sí y unirse cuando el grupo carboxilo (-COOH) de uno reacciona con el grupo amino (-NH2) de otro. Este tipo de uniones entre aminoácidos se conocen como enlaces peptídicos y tienen como resultado la formación de una cadena, es decir, polimerizan. Pero no vale de cualquier forma. Estas cadenas se tienen que plegar de una manera determinada para que esa proteína tenga una función determinada, oséase, la función de una proteína está relacionada con su estructura. Así, en negrita.

¿Y qué funciones tienen las proteínas? Véase: estructural (como la queratina de tu pelo y de tus uñas), defensiva (como esos anticuerpos que te quitan un catarro o esas lisozimas de tus mocos que se cargan bacterias), sintetizadora (formando parte de los ribosomas, las máquinas de hacer proteínas; oh, the irony!) y reguladora (ayudando a la expresión o muerte y destrucción de otras proteínas). Podríamos continuar con ejemplos infinitos porque amamos a las proteínas. No lo podemos remediar. Pero pararemos aquí y hablaremos otro día más y mejor de las funciones de estas pequeñas maravillas.

Pero a lo que íbamos, ¿cómo pasamos de que las proteínas tengan (más o menos) la misma composición molecular a que sean capaces de atacar una bacteria o regularte el colesterol? ¿No iba Marie Kondo a enseñarnos a plegar proteínas? ¿Cómo? Y lo más importante, ¿por qué, Señor, por qué?

La paradoja de Levinthal y el dogma de Anfinsen

Supongamos que tenemos una cadena de aminoácidos, es decir, supongamos una protoproteína. Debido a la temperatura, cada cadena lateral (recordemos, esa parte que hace a cada aminoácido un ser diferente y especial) no está quieta: hay cierto dinamismo en ella. Cierto movimiento. En fin, hay salseo. Llevaría muchísimo tiempo que cada aminoácido tuviese que “probar” todas las formas en las que pueda estar para lograr el mejor plegamiento, la proteína funcional. Muchísimo tiempo es, en este caso y para una proteína más bien pequeñita, sinónimo de más tiempo del que el universo lleva existiendo. Es decir, si tenemos que esperar a que una proteína se pliegue correctamente por sí sola por su propio movimiento sensual, mejor tráete una silla y espera sentado.

Este experimento mental, muy simplificado, se llama paradoja de Levinthal, y es una de las bases del llamado problema del plegamiento de proteínas. Que por cierto, es una paradoja porque por aquel entonces de 1969, cuando Cyrus Levinthal planteó este problema ya se sabía que la mayoría de proteínas se plegaban en milisegundos (un tiempo mucho menor que el que tardas tú en autodepositarte en una silla). En 1961, Christian B. Anfinsen, premio Nobel, ya sugirió, con sus experimentos en el plegamiento y desplegamiento de una proteína (la ribonucleasa) que la estructura final dependía de qué aminoácidos estaban en esa cadena y cómo interaccionaban entre sí para llegar a la proteína final. La proteína que valía. La proteína de calidad. Esta suposición se denomina el dogma de Anfinsen. ¿Y cómo se pliegan entonces?

Vale, pensemos que estas cadenas compuestas por aminoácidos se empiezan a plegar y estructurar poquito a poquito. No son de o todo o nada. Por eso, normalmente hay (varios) pasos intermedios de plegamiento hasta llegar a la estructura final (su estado de mínima energía), dependiendo de la complejidad de la proteína. Hay que imaginarse a la proteína como a un niño pesao que quiere subirse a un tobogán. Le cuesta subir las escaleras que llevan a la parte de arriba. Dependiendo de la altura del tobogán, llegará cansado de la vida o un poco más o menos fresco porque tendrá que haber invertido algo de energía. Pero una vez que esté bajando, el niño se estará quedando más a gusto que un arbusto. Ese niño-proteína que está ahora feliz porque ha disfrutado del viaje de su vida (no estamos hablando de sustancias psicotrópicas) se encuentra con las piernas agarradas porque así le ha costado menos bajar y está feliz cual perdiz. Ese niño-proteína está plegado. Ese niño-proteína está en su estado de mínima energía. Ese niño-proteína puede estar muy a gusto en el parque, pero otras niñas-proteínas pueden encontrarse más a gusto después de bajar en uno de esos toboganes con paraditas como los del Aquapark. Cada cual se pliega diferente, con una estructura y composición diferente. Una vez más, simplificando mucho y looking forward to the verano.

Pedimos perdón por esta monstruosidad de metáfora. Una vez que el niño-proteína supera la barrera energética que le supone subir al tobogán, se queda un poco más a gusto. Pero tampoco tanto. Queda un pelín desestructurado. Pero ¡ay, cuando se desliza por ese tobogán lisito! Ahí ese niño se ha quedado en su mínima energía. Ese niño prefiere estar ahí agazapadeision que desplegado, que el pobre no se encontraba ni las manos.

¿Y esto a quién le importa?

Os preguntaréis. A parte de a nosotras, que mucho, la verdad es que predecir el plegamiento de proteínas resulta bastante útil para conocer cómo se comporta una proteína y cuál es su estructura bajo determinadas condiciones. Esto que puede parecer tan etéreo nos ayuda a saber más sobre cómo hacer que las proteínas se plieguen correctamente o cómo hacer que algunas proteínas dejen de realizar su función o puedan regularse. Todo con aplicaciones farmacológicas directas. Algo bastante útil; llamadnos locas.

¿Qué pasa cuando no se pliega una proteína correctamente? Pues en algunos casos estas proteínas mal plegadas se acaban acumulando en las células en forma de amiloides, afectando a su correcto funcionamiento. Esto es una de las causas de enfermedades (amiloidosis) como el alzhéimer, párkinson, o la enfermedad Hungtington. De ahí la necesidad de entender el mecanismo de plegamiento. ¿Nos entendemos ahora?

Como ya hemos dicho, si la vida fuese tan fácil como saber la composición y el orden aminoacídico para saber cómo se pliega o despliega o malpliega una proteína, no se tendría que seguir investigando esto, ¿no? Hay otros factores que incurren en el buen hacer de la espontaneidad plegacional, como es el caso de algunos factores ambientales como la temperatura o el nivel de salinidad del agua, entre otros. Pero es que además, en la célula, donde la maquinaria de producción de proteínas trabaja non-stop, hay ayudantes de plegamiento, oséase, las Marie Kondo de las proteínas, también conocidas como chaperonas, chaperoninas y demás familia. Pero esto ya es demasiado por hoy. Aquí, con el cliffhanger os dejamos hasta el próximo post, donde os contaremos algunos de los secretos mejor guardados de las Marie proteicas.


Nota: Si quieres ver estructuras de proteínas presentadas de una forma muy cuqui y pedagógica, visita PDB-101. No nos pagan, de verdad.

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